文献分享 | “器官再生”新希望？我国学者建立鹿角再生细胞图谱！

长期以来，科学家一直试图通过研究动物的再生能力，希望能将其转化到临床医学领域，继而用于修复人类组织器官、抗击器官衰老等。

在哺乳动物中，鹿角显得尤为特殊：每年自然脱落，重新生长出新的鹿角。它的再生与哺乳动物的骨生长相似，是唯一能在自然情况下完全再生的器官，因此鹿角为哺乳动物自发再生研究提供了独特的模型。

然而，以往对于鹿角的研究，更多集中于组织学、形态学，未能进行系统的分子遗传和细胞分化机制解析，因此，也限制了其向医学方面转化。

2月24日，长春科技学院李春义教授团队联合西北工业大学邱强教授团队、空军军医大学黄景辉教授团队与吉林农业大学李志鹏教授团队，在《Science》发表了研究论文，题为“A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers”。

原文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add0488

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在该研究中，研究人员收集了鹿角再生连续8个阶段的样本，建立单细胞分辨率的鹿角再生发育细胞图谱，包括：间质细胞（PMCs），成纤维细胞，软骨细胞，成骨细胞，免疫细胞，内皮细胞和血管周细胞等，首次发现并识别了在鹿角再生中发挥着重要作用的，具有强大骨再生潜能的干细胞群。这不仅为骨再生和修复提供了重要的转换潜力，未来也有望用于器官再生、再生医学等研究。

鹿角的再生过程

为详细探究鹿角再生过程中细胞图谱的动态变化，研究人员对细胞类型进行更为细致的划分，分为19个亚群。在鹿角脱落前和再生前，再生组织主要由3类间质细胞组成（PMC1，PMC2，PMC3）。再生5天时，细胞异质性明显增加，出现了第四个间质细胞类群，即PMC4细胞群。

另一组实验表明，PMC4细胞的骨再生能力是相当强大的。研究人员将不同阶段的组织分别移植到裸鼠模型中后，移植再生0天鹿茸组织最终形成的组织以成纤维细胞为主；而移植再生5天鹿茸组织后，裸鼠在45天后形成了类似鹿角的组织，更多的实验证明，再生的骨骼和软骨来自移植组织而非裸鼠。

研究人员将再生5天组织定义为“鹿角再生芽基”，将PMC4细胞群定义为“鹿角芽基祖细胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）。

为了探究ABPCs的进化特征，研究者收集了鹿角再生芽基的单细胞转录组数据与可再生的小鼠指尖、不可再生的小鼠指尖、蝾螈四肢和斑马鱼尾鳍的再生芽基单细胞转录组数据，并对数据进行比较分析。结果表明，可再生的小鼠指尖芽基中存在类似于ABPCs的细胞群，而其它芽基中不存在这群细胞，这一差异显示，比如动物的再生机制区别于非哺乳动物，而ABPCs细胞群或许在哺乳动物附肢再生中发挥了重要作用。

通过利用表面特征标志物（FGFR2和CX43）将ABPCs从鹿角再生5天组织中分离以研究其特性，研究人员发现ABPCs相较于骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有更强的自我更新能力，以及更显著的成软骨和成骨的能力。进一步在裸鼠肾囊膜下异位成骨模型以及兔子骨缺损修复模型中后，研究人员发现ABPCs具有显著优于BMSCs的骨骼修复能力，为骨骼再生医学研究提供了一类新的干细胞类群。

随着更深入的研究，研究人员发现，PMC4特异高表达TNN，TNC，PTN，DLX5等再生相关基因，伪时序分析证实PMC4可以向下分化为成软骨细胞和软骨细胞，推断PMC4是鹿角骨再生的关键细胞群。

在进一步的研究中，研究人员在快速生长阶段对5个组织层进行了单细胞转录组测序和Bulk转录组测序，发现了鹿角快速生长的细胞和分子机制，研究人员发现，ABPCs位于鹿角的上端，为鹿角的持续生长提供了干细胞池。

通过对鹿角再生的全周期时间-空间细胞图谱的研究，研究人员系统地描述了鹿角再生和迅速生长的细胞分子机制，识别出哺乳动物特有的干细胞群，发现细胞群极强的自我更新能力和骨骼修复能力。除此之外，该研究也更新了人们对于哺乳动物再生的认知，为再生医学未来的研究发展提供了一个新的方向。