虽然吸烟者患肺癌的风险取决于吸烟量，但目前尚不清楚这种增加的风险是否反映在正常肺细胞中体细胞突变累积率的增加上。
2022年4月11日，布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院在Nature Genetics在线发布的主题是“在线发布”Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking “研究论文，研究论文单细胞全基因组测序了33个年龄在11-86岁之间的近端支气管基底细胞，吸烟史从未吸烟到116包年。
作者发现，随着从未吸烟者年龄的增长，单核苷酸变异、小插入和缺失的频率显著增加，而吸烟者的突变频率显著增加。突变遵循癌症风险的线性增加，直到23包年左右，突变频率不再增加，表明个体选择避免突变。已知的肺癌定义突变特征与年龄和吸烟有关。未观察到肺癌驱动基因的体细胞突变显著丰富。
肺癌是所有癌症死亡的主要原因，与吸烟密切相关。烟雾中的化学致癌物，如多环芳烃（PAHs），会造成DNA损伤，导致癌症突变。
流行病学研究估计了肺癌风险与终身吸烟、持续时间、强度和戒烟时间的关系。据报道，70%的吸烟相关死亡发生在老年人中，80-90%的终身吸烟者从未患过肺癌。有必要从分子和遗传机制的角度来解释这些群体的观察结果，但由于缺乏综合的分子风险评估，包括早期癌症的分子评估，这方面的研究在很大程度上受到限制。
虽然吸烟者的肺癌肿瘤细胞通常包含数千个从干/祖细胞遗传并在肿瘤进展过程中积累的体细胞突变，但正常的人类近端支气管基底细胞（PBBCs）体细胞突变很少被研究。PBBCS被认为是鳞状细胞癌的主要候选人，基于气道地形和细胞标记。这类研究的主要挑战是体细胞突变的随机性和稀疏性，它们在细胞之间是不同的。为了识别体细胞突变，准确估计其在正常组织中的频率，需要对单细胞全基因组进行测序（WGS），因为每个细胞在其生命周期中都会获得其独特的体细胞突变集。在最近的一项研究中，通过将单个细胞培养成克隆，然后用传统的测序和变异调用方法识别WGS和突变，量化了正常支气管上皮中的突变负担。对16个人的分析揭示了吸烟和衰老对突变频率的复合影响。然而，为了定量评估衰老和吸烟量对突变负担的影响，有必要系统地分析由不同年龄的吸烟者和具有广泛不同终身吸烟量的吸烟者组成的更大队列。
PBBCs在不吸烟者中随年龄变化的突变积累(图片来源于不吸烟者Nature Genetics ）
最近，在单细胞中，作者和其他人开发了一种精确的定量、全基因组分析方法。这样可以避免长期克隆扩展，这需要时间，而且可能会引入额外的突变。这里，作者用这种方法生成了正常人支气管上皮细胞的单细胞和全基因组体细胞突变谱，其中14名年龄在11至86岁之间，19名年龄在44至81岁之间。因此，作者可以定量分析烟草烟雾引起的年龄增长和单个支气管上皮细胞的突变负担，分析这两个关键致癌因素的影响。
