克莱门森还原反应

克莱门森还原反应简介

克莱门森反应 （Clemmensen Reduction）是指在浓盐酸溶液加热回流的情况下，用锌汞齐将醛或酮中的苄基还原为亚甲基的有机化学反应。[1] 这种反应是发现者埃里克·克里斯蒂安·克莱门森(Erik Christian Clemmensen)命名的名字。[2]

图1. 克莱门森恢复反应

克莱门森还原反应的条件在于还原芳基烷基酮[3][4]（如傅-克酰基化反应的产物）。因此，克莱门森还原反应与傅-克酰基化反应的结合是合成烷基芳烃的经典策略。

图2. 克莱门森还原了反应机制

1975年，克莱门森还原反应机制提出。[5][6] 碱首先转化为自由基阴离子(显示为蓝色)，然后转化为锌碳烯(显示为红色)，然后还原为烷烃。

尽管早在1914年就发现了这种反应，但克莱门森的恢复反应机制至今仍模糊不清。由于反应本身的不均相性质，反应机制研究的难度增加，只有少数研究被公开。[7,8] 目前，有机锌中间体涉及两种机制观点，一种是碳阴离子机制，另一种是碳类机制。Brewster提出了在金属表面发生还原反应的可能性。碳-金属键或氧-金属键是根据基化合物的结构或反应酸度形成的。[7] 与此不同，Vedeja提出了一种反应机制，即先形成自由基阴离子和锌碳化合物，再还原成烷烃。[5，6](如上图所示)然而，醇和碳化物被认为不是中间产物，因此即使在克莱门森的反应条件下，醇也很难获得烷烃产物。[7,9]

克莱门森反应应用

由于其美观的结构和潜在的应用，高度对称的碳氢化合物引起了科学家的兴趣，但在合成过程中仍遇到许多困难。Suzuki等人利用克莱门森还原反应合成碳氢化合物——Dibarrelane。[10] SN1反应发生在二级醇的设置上，形成氯化物。然后，过量的锌还原氯化物。重要的是，这种反应有效地恢复了两种酮类、醇类和甲氧基苄基，避免了副产品的产生，并以高产率（61%）获得了目标产品。

图3. Dibarrelane的合成[10]

克莱门森还原反应对脂肪族化合物和环状酮类化合物不是特别有效。在乙醚或乙酸酐的无水溶液中加入活性锌粉和盐酸可以提高还原反应的效率。此外，优化后的克莱门森还原反应还可以选择性地脱氧含有稳定基团（如氰基、氨基、乙酰氧基和烷氧基）的分子中的酮基。Yamamura等人利用优化的克莱门森反应条件，有效地将胆甾烷-3-酮还原为胆甾烷，并以高产率(约76%)获得目标产品[11]。

图4. 胆甾烷-3-酮用克莱门森还原反应还原为胆甾烷[11]。

克莱门森反应的局限性和解决方案

如果使用克莱门森恢复反应，底物需要能够承受反应的强酸性条件(37%) HCl）。有以下两种解决方案可供选择。Wolff-Kishner还原反应可以在强碱条件下恢复稳定的酸敏性底物；在雷尼镍条件下，通过Mozingo还原反应，可以制成缩硫醛或缩硫酮，然后用雷尼镍还原。

参考文献

1. Smith, Michael (2007). March's advanced organic chemistry : reactions, mechanisms, and structure. Jerry March (6th ed.). Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience.

2. Clemmensen, Erik (1913). "Reduktion von Ketonen und Aldehyden zu den entsprechenden Kohlenwasserstoffen unter Anwendung von amalgamiertem Zink und Salzsäure". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 46 (2): 1837–1843. https://doi.org/10.1002/cber.19130460292\

3. "Y-PHENYLBUTYRIC ACID". Organic Syntheses. 15: 64. 1935. https://doi.org/10.15227/orgsyn.015.0064

4. "CREOSOL". Organic Syntheses. 33: 17. 1953. https://doi.org/10.15227/orgsyn.033.0017

5. Li, Jie Jack (2021), Li, Jie Jack (ed.), "Clemmensen Reduction", Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Cham: Springer International Publishing, pp. 109–111, https://doi.org/10.1007/978-3-030-50865-4_31

6. Vedejs, E. (1975), John Wiley & Sons, Inc. (ed.), "Clemmensen Reduction of Ketones in Anhydrous Organic Solvents", Organic Reactions, Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., pp. 401–422, https://doi.org/10.1002/0471264180.or022.03

7. Brewster, James H. (1954). "Reductions at Metal Surfaces. II. A Mechanism for the Clemmensen Reduction 1". Journal of the American Chemical Society. 76 (24): 6364–6368. https://doi.org10.1021/ja01653a

8. Nakabayashi, Tadaaki (1960). "Studies on the Mechanism of Clemmensen Reduction. I. The Kinetics of Clemmensen Reduction of p-Hydroxyacetophenone". Journal of the American Chemical Society. 82 (15): 3900–3906. https://doi.org/10.1021/ja01500a00

9. Martin, Elmore L. (2011), John Wiley & Sons, Inc. (ed.), "The Clemmensen Reduction", Organic Reactions, Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., pp. 155–209, https://doi.org/10.1002/0471264180.or001.07

10. Suzuki, Takahiro; Okuyama, Hiroshi; Takano, Atsuhiro; Suzuki, Shinya; Shimizu, Isao; Kobayashi, Susumu (2014-03-21). "Synthesis of Dibarrelane, a Dibicyclo[2.2.2]octane Hydrocarbon". The Journal of Organic Chemistry. 79 (6): 2803–2808. https://doi.org/10.1021/jo5003455

11. "MODIFIED CLEMMENSEN REDUCTION: CHOLESTANE". Organic Syntheses. 53: 86. 1973. https://doi.org/10.15227/orgsyn.053.0086.