简介
吖丁啶（Azetidine），氮杂环丁烷又称氮杂环丁烷，是一种含有三个碳原子和一个氮原子的饱和杂环有机化合物。它在室温下呈液态，氨味强，与大多数仲胺相比碱性强。
图1. 吖丁啶（Azetidine）
自然界的自然分子结构中很少出现亚丁啶及其衍生物，因为它们具有较高的刚性和环张力。四元杂环-氮杂环丁烷是饱和氮杂环家族中一种特殊的存在，几乎没有被探索。虽然合成取代氮杂环丁烷往往非常具有挑战性，但化学家仍然非常关注它在催化、三维选择性合成和药物化学中的重要作用。近年来，由于对提高候选药物分子饱和度和三维需求的不断增加，如何有效取代杂环衍生物变得越来越重要。[1]
合成和制备
通过氢化铝锂还原二-氮杂环丁酮（β-制作内酰胺。更有效的方法是使用氢化铝锂和三氯化铝的混合物。三氯化铝是“AlClH2”和“AlCl2”H来源。[2] 通过多步反应，也可以以3-氨基-1-丙醇为原料制成。[3]
2-芳基氮杂环丁烷的区域选择性和非对映选择性合成可通过适当替代的环氧乙烷进行。它遵循鲍德温的规则（Baldwin's rules），官能团耐受性明显。
亚丁啶及其衍生物是天然产物中相对罕见的化学骨架。它们是木根酸和Penaresidin的成分之一。氮杂环丁烷-2-羧酸是含氮杂环丁烷最丰富的天然产物，是脯氨酸的非蛋白原氨基酸同系物，可以错误地与蛋白质混合而不是脯氨酸。[4]
应用
药物化学：
在过去的十年里，基于片段的药物设计（FBDD）它已成为一种极具潜力的新药研发方法。由于大多数有机小分子缺乏固有的分子刚性，这似乎是这种有前途的方法的严重障碍（图2）。在使用计算机筛选方法时，构象有限的刚性分子显示出更高的结果再现。最常用的方法之一是通过引入环或环系统来改变分子构象的柔性。由于对分子总分子量和亲脂性影响较小，小单环骨架优于其他构象有限的骨架。氮杂环丁烷是含氮饱和杂环最小的，化学稳定性合理。一段时间以来，含有亚丁啶的分子砌块在药物设计中得到了广泛的应用；最著名、最成功的例子之一是高血压治疗药物阿折地平（Azelnidipine），属钙离子通道阻滞剂。
有机合成：
与氮杂环、吡咯烷或哌啶等其他氮杂环相比，氮杂环丁烷的研究和进展要少得多，可能是因为其可用性有限。最近，这些应变杂环的合成路线已经开发出来，从容易获得的映体纯起始化合物开始。这些杂环中的环应变使它们成为核开环或扩环反应的优秀候选化合物，从而合成更高的环或高替代的无环胺。
生物化学：
新型氨基酸合成备受关注，难点在于保持氨基酸部分的氮杂环，如脯氨酸、哌啶酸和谷氨酸类似物。相反，很少报道四元杂环氨基酸的合成，这可能是由于缺乏制备官能氮杂环丁烷的有效合成方法，特别是反射纯形式的氮杂环丁烷。Rabassoa研究小组报道了一条新的氮杂环丁烷氨基酸合成路线，结构一般，如图3所示。C-4R基团的性质来自于纯映体β-氨基醇。[5]
图3. 氮杂环丁烷氨基酸
参考文献
1. Recent advances in the Chemistry of Metallated Azetidines, J. Name., 2013, 00, 1-3 https://doi.org10.1039/C6OB0165K
2. Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Aragoncillo, Cristina (2007). "Β-Lactams: Versatile Building Blocks for the Stereoselective Synthesis of Non-β-Lactam Products". Chemical Reviews. 107 (11): 4437–4492. https://doi.org/10.1021/cr0307300
3. Donald H. Wadsworth (1973). "Azetidine". Organic Syntheses. 53: 13. https://doi.org/10.15227/orgsyn.053.0013
4. Kovács, Ervin; Ferenc, Faigl; Zoltan, Mucsi (Aug 10, 2020). "Regio- and Diastereoselective Synthesis of 2-Arylazetidines. Quantum Chemical Explanation of Baldwin's Rules for the Ring-formation Reactions of Oxiranes". Journal of Organic Chemistry. 85 (17): 11226–11239. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01310
Azetidinic amino acids: stereocontrolled synthesis and pharmacological characterization as ligands for glutamate receptors and transporters, Org. Biomol. Chem. , 2005, 3 , 3926–3936 https://doi.org/10.1039/B509514J
