元素百科为您介绍白血病分子机制的突破性进展。不久前，记者从中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质和功能国家重点实验室获悉，胡卓伟实验室研究员团队的最新研究发现，假激酶TRIB3与原癌蛋白PML-RARα相互作用，保持蛋白质的稳定性，抑制p53介导的抗癌作用，促进急性早幼粒细胞白血病（APL）对治疗的发病、进展和耐受性。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。该成果于5月8日在国际权威科学期刊《癌细胞》上发表。
诱发白血病亚型的特点
APL由原癌蛋白PML制成-RARα诱发的白血病亚型具有发病危险、早期死亡率高的特点。全反式维甲酸广泛应用于临床上（ATRA）砷联合治疗方案。虽然可以显著改善疾病预后，但一些患者有严重的毒副作用和复发，敦促研究人员进一步探索疾病的发病机制，寻找潜在的治疗药物。
现有研究表明，假激酶Tribles同源蛋白家族成员(TRIB1)、TRIB2和TRIB3)可以连接各种代谢应激因素，参与各种炎症疾病和肿瘤的发生和发展。TRIB1和TRIB2作为促进急性粒细胞白血病的原癌基因（AML）对其发病率及其分子机制的研究已逐步阐明，但TRIB3与白血病的关系却很少提及。
鉴于此，胡卓伟的研究团队对TRIB3蛋白进行了多年的研究，发现TRIB3不仅促进了TGFB1引导的肿瘤的侵袭和迁移，而且还将代谢危险因素与肿瘤进展联系起来。各种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3，TRIB3表达与APL疾病的进展和治疗耐受性呈正相关。
APL发病分子机制
研究小组利用三转基因小鼠模型进一步测试，发现PML被敲除-RARα转基因小鼠TRIB3后，小鼠不再发生APL。PML敲入TRIB3-RARαAPL转基因小鼠的发病率为100%，发病时间明显提前。此外，研究还表明，TRIB3可以抑制PL细胞中PML核小体的形成，阻碍APL细胞的分化，保持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果恰恰表明，TRIB3参与PML-RARαAPL发病及疾病进展诱发。
此后，团队研究人员还通过筛选获得了可靶向结合TRIB3的先导化合物，可以解除TRIB3和PML-RARα相互作用。令人惊讶的是，在将细胞穿膜肽与先导物融合后，新的嵌合分子可以加速PML-RARαPML核小体的降解恢复，嵌合分子在细胞和整体动物水平上具有很强的抗APL作用。
“阻断TRIB3和PML-RARα蛋白质之间的相互作用不仅为APL治疗提供了新的思路和策略，而且在PML相关实体肿瘤的治疗中也有很大的应用前景。胡卓伟说，该研究从一个新的角度解释了APL发病的分子机制，不仅识别和发现了TRIB3和PML-RARα相互作用是肿瘤治疗的潜在新靶点，开发了靶向相互作用的治疗性多肽，实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。
据报道，该研究成果主要由胡卓伟研究团队完成，并获得了多个国家自然科学基金和中国医学科学院医学健康科技创新项目基金的资助。
