当涉及到某些分子时，形状决定了一切的差异。例如，柠檬烯是一种由柑橘类水果产生的化合物，它的形状决定了它的味道是橙汁还是松节油。在治疗方面，分子的三维形状对活性至关重要。
今天发表在《科学》杂志上，斯克里普斯研究公司和布里斯托尔，迈尔斯奎布科学家创造了一个强大的新工具，准确控制硫磷酸盐三维结构，也称为三维化学，这种联系存在于一些有前途的新药中，这些新药的目标是基因分子和其他疾病的目标。
第一种被称为磷-硫掺入(PSI)的技术就像一把原子胶枪，将核苷结合成具有特定空间结构的硫代磷酸酯键的寡聚体。硫代磷酸的连接方式与自然界核苷的连接方式相似，为药物开发提供了多种优点，但也增加了磷原子立体化学的复杂性。PSI为开发这些化合物的单一异构体提供了前所未有的、廉价的、简单的方法，可以有数十万个三维异构体。
基于硫代磷酸的核苷酸化合物代表了巨大的治疗潜力，但我们对这些系统的理解受到阻碍，硫代磷酸的三维化学在药物合成过程中无法轻松控制。PSI提供了一种可靠的三维控制合成寡核苷酸药物的方法，使我们能够创建、分析和制造候选药物的三维异构体，这只能通过昂贵和低效的方法来实现。
PSI克服了发现下一代创新药物的主要障碍，通过提供一种简单通用的方法来控制磷中心键的三维化学，称为硫代磷酸盐连接。
这些三维、选择性、简单、可伸缩、稳定的试剂发明为这个复杂的问题提供了解决方案。研究人员希望PSI试剂的发明能被证明是科学界的使用技术。
为了构建寡核苷酸中存在的长链核苷酸，目前的制造技术依赖于非天然但高活性的磷(III)氧化状态。标准P(III)硫代磷酸合成化学应用的主要限制之一是缺乏对新型磷基立体中心三维形状的控制。
用P(III)即使是少量的化合物也是生产化学作为单一立体异构体的挑战，因此很难综合评估分子形状对生物功能的影响。为了克服这些限制，布里斯托尔-迈尔斯奎布和斯克里普斯研究人员探索使用另一种磷，P(V)，由于其反应性低，合成化学家长期避免这种情况。虽然P(V)活性通常低于P(Iii)，这使得它在实验室中的使用更具挑战性，但科学家们怀疑，其优越的稳定性可以更好地控制合成过程中的三维分子形状。
在过去的两年里，研究小组合作开发了一种有效的方法，使用P(V)产生理想的分子三维异构体。他们致力于找到一种将核苷链结合在一起的方法，它不会留下不必要的原子。结果是试剂PSI。
研究人员使用PSI生产环二核苷酸(CDN)CDN是CDN候选药物的基础。作为一种新型的癌症免疫治疗方法，它产生了许多令人兴奋的结果。CDN药物激活人体免疫系统，对抗癌症，称为STING（干扰素基因的刺激物）。
CDN在激活免疫系统对抗癌症方面有着不可思议的前景，但到目前为止，还没有简单的方法来控制它们的三维化学。高效低成本创建纯三维异构体的能力将为促进CDN研究提供强有力的工具。
就CDN和ASO药物而言，制备单一立体异构体的能力将使科学家探索哪些形状的药物在治疗中最有效，并为临床使用生成这些立体异构体。PSI的另一个优点是它消失了，从而避免了在生产过程中必须从药品中去除的时间和成本。
