史前惨案助他荣膺2022诺贝尔生物学奖，用古DNA分子揭示人类健康秘密

已经灭绝的人种和我们现代人有关联吗？

2022年诺贝尔生理学奖得主用他的研究成果确定地告诉你——“有，而且非常关键”。

10月3日，瑞典皇家学院宣布，将2022年诺贝尔生理学或医学奖授予斯万特·帕博，以表彰他在“灭绝古人类基因组和人类进化”方面的发现。

在百年诺奖历史上，这是专门研究进化的学者第一次获得诺奖。在科学家试图还原人类演化历史的过程中，帕博以分子生物学分析基因序列，推演人类起源、进化、迁移，1997年以来对尼安德特人的研究更是做出了举世无双的贡献。

 

尼安德特人基因组测序，难度有多大？

尼安德特人是1856年在德国尼安德河谷发现的一种古人类。1997年，帕博和同事报告了对尼安德特人线粒体DNA的测序结果，这是科学家第一次从已经灭绝的人类身上提取到DNA并成功进行了测序。

在测出尼安德特人线粒体序列之后，帕博立即着手研究如何才能测出古人的核染色体的DNA序列。尼安德特人的基因组和人类一样，都有大约30亿个核苷酸，如果46条染色体全算上，那就是60亿个字母。

如果把人类基因组序列印成一本书的话，按照每页3000个字母来计算，这将是一本200万页的巨著。为尼安德特人基因组测序就相当于研究者手头有1000本书，但这些书全部被撕个粉碎，任何一片碎纸都只含有50个字母，然后研究者需要依靠这些碎纸片把全书拼出来。

帕博所要面对的就是类似这样的难题。随着岁月的流逝，尼安德特人的基因全都碎成了小片段，平均长度只有50个核苷酸左右。不但如此，从尼安德特人遗骨里提取出来的DNA含有大量外源污染，真正属于尼安德特人的DNA片段最多只有3%，大部分样本甚至连1%都不到。换句话说，他手中的碎纸片除了来自那1000本正版书外，还混有1万本错误连篇的盗版书。

 

帕博手里的秘密武器

事实上，即使是目前最强大的电脑也很难完成这个任务。但帕博手里有一件秘密武器，这就是人类基因组序列。2001年，人类基因组计划宣告完成。

帕博相信尼安德特人的基因组和现代人差不太多，他可以用现代人基因组作为参照系，把测出来的尼安德特人基因片段一一对应地贴上去。换句话说，这就相当于一个人找到了一本完整的书，然后他只要把每一个碎纸片的内容从书里找出来，就能知道这个碎纸片所处的大概位置，难度大大降低。为了避免可能出现的偏向性误差，帕博后来又决定采用黑猩猩的基因组作为参照系，不过原理是一样的。

2009年初，帕博对外宣布测序成功。之后他花了很长时间将结果写成论文，发表在2010年5月7日出版的《科学》杂志上，文章本身并不长，但附件却有174页之多，完全就是一本书的容量。因为尼安德特人的全基因组序列非常难测，迄今为止也只有他的实验室成功地测了出来，因此他在附件中详细描述了整个过程，并把所有的原始数据都公开了，任何人都可以随时查验。

 

史前惨案解开尼安德特人身世之谜

这个实验之所以至今一直没人能够重复出来，一个原因是技术复杂，门槛太高，全世界大概只有4-5家实验室具备这样的能力。不过另一个更加重要的原因就是尼安德特人的遗骨太难找了，高质量的骨头更是稀缺。

帕博试验了超过70个样本，最终只有一个样本质量合格，其余的都含有太多的细菌污染，这就大大增加了DNA测序的工作量。

那块高质量的骸骨来自克罗地亚的温迪佳山洞，那是个石灰岩山洞，洞内环境呈弱碱性，比较适合DNA的保存。1980年有人在洞内发现了距今3.8万年前的尼安德特人骸骨，大部分骨头都被仔细地切成了小碎块，说明这些尼安德特人都是被另一群人吃掉的。

帕博认为，这个不幸的事件很有可能是这些骨头之所以污染极少的重要原因，因为吃他们的人很可能把骨头上的肉全都仔细地剃光了，连骨髓都没有放过。如此“干净”的骨头不容易滋生细菌，所以这批骨头内的尼安德特人DNA含量超过了3%，从古DNA的角度来说属于极为罕见的优质样品。

换句话说，最终是这个被同伴吃掉的可怜的尼安德特人为后人留下了宝贵的遗书，帮助研究人员解开了尼安德特人的身世之谜，同时也揭开了隐藏在人类基因组里的一个大秘密。

 

古人类的研究与你我健康息息相关

那么古人类的研究和现代医学有多大关系，和现代人的健康有什么样的关联呢？

答案就掩藏在古DNA分子中。

“新冠病毒感染后的呼吸衰竭风险与人类3号染色体上的一段基因簇相关，我们的研究显示这段风险基因遗传自尼安德特人，约50%的南亚人、约16%的欧洲人携带该基因。”2020年11月，《自然》期刊发表了帕博团队的这一研究成果。

“不要认为已经灭绝的人种和我们没有关联。”深圳华大生命科学研究院副院长金鑫说，他们的基因留在了现代人体内，现代人的疾病表型，对传染病的应对都与古老的基因相关，有些可能增加患病风险、有些可能有利于健康。因此，对于古老基因的理解，不仅有考古学上的意义，也有很大的现实意义。

“现在基本上全球研究古DNA分子的实验室，都参考借鉴或直接用了从帕博实验室学来的技术。”金鑫表示，人类遗传学的圈子不大，帕博的开放、共享和热心是大家公认的。尼安德特人的基因组刚刚出现之后，很多人感兴趣想要去参与，就给帕博写邮件，他都会非常积极回复并帮助感兴趣的人，也盛情邀请申请者参与。

帕博不仅对不同种群的古人类DNA进行了测序，还构建了学术资源库，集纳大量的关键研究信息，比如古人类的演化和迁徙的重要位点等，供全球科学家们无偿共享。“他建的库现在在整个领域是比较公认的，大家都在用，我们也会用到这个库的数据做分析。”金鑫说。

 

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