中国科学家发现导致抑郁症的关键蛋白

如果你没有得到预期的奖励，人和动物都会失望或感到“沮丧”。科学家们最近发现了参与这一过程的大脑中的“抑郁分子”， 为抑郁症的基因治疗提供了新的靶点。2013年8月30日，国际著名期刊《科学》杂志发表了中国科学院神经科学研究所胡海兰研究小组关于抑郁分子机制的新发现，题为《外缰绳》 βCaMKII 本文介绍了抑郁症的核心症状。通过蛋白质定量质谱分析、脑区定点基因表达、电生理学和行为学，发现并证明了大脑中传递奖励信息核心区域“外缰绳”的钙蛋白激酶家族成员 βCaMKII 在抑郁症核心症状的形成中发挥决定性作用。据报道，研究工作由科技部973项目、中国科学院试点项目、中国科学院百人计划、神经科学国家重点实验室、国家优秀青年基金和上海浦江人才计划资助。

《科学》审稿专家分别评论说， “这是一项非常令人信服和创新的研究。它揭示了它β在抑郁模型中，CaMKII介导了外缰核可塑性的重要功能。 、 “我认为这项研究不仅具有广泛的科学意义，而且在澄清这种蛋白质如何参与抑郁行为表中做出了优秀的工作，适合在《科学》杂志上发表。”

当今社会，抑郁症越来越普遍，已成为现代社会最严重的精神疾病之一，严重影响了人类的生活。但人们对抑郁症的原因并没有清楚的理解。学术界最新的观点认为，抑郁症的主要原因是大脑对外部刺激（如压力）的反应，由于某些分子和细胞水平的病理可塑性变化，大脑特定环路的神经活动最终发生了变化。

strong>抑郁症状产生的核心区域

近年来，大脑中传递奖励信息的核心区域外的缰绳核心（LHb），作为从前脑到中脑腹侧的覆盖区域的介导（VTA）奖励相关脑区传递信息的核心枢纽被认为是参与抑郁形成的关键脑区。据胡海兰介绍，缰绳核是大脑的重要组成部分，分为内外两部分。它位于大脑皮层下和大脑中轴线附近，与分泌多巴胺、羟基色胺等“快乐激素”的相关大脑区域相连。神经影像学和抑郁动物模型的研究表明，该地区在抑郁状态下过于活跃。因此，对这一现象背后分子机制的研究对于进一步了解和治疗抑郁症具有重要意义。

为了了解“外缰绳”的分子机制，中国科学院上海生命科学研究所的研究人员李坤和周涛首先与美国合作 Scripps 研究所 John Yates 廖鲁剑及实验室 Catherine Wong 通过比较正常的大鼠和抑郁的大鼠模型(由美国合作，使用定量蛋白质分析 Fritz Henn 教授提供的缰核，筛选出一系列表达异常的分子，并通过western免疫印记技术确认了钙/钙调蛋白激酶II家族的成员β在各种抑郁动物模型的外缰核中，CaMKII分子的表达水平显著提高：与正常大鼠相比，CaMKII分子的表达水平显著提高：β先天性抑郁大鼠脑中CaMKII的含量几乎是其中的两倍。

strong>抑郁症的调节βCaMKII蛋白

βCaMKII是调节神经中钙活性的重要蛋白质，在大脑中随处可见。然而，当它出现在大脑中的缰绳部分时，它将充当“失望的使者”，并将抑郁、绝望和其他“负能量”传播到整个大脑中。如果它的表达水平异常提高，它会使人或老鼠笼罩在抑郁的阴影下，随着时间的推移，它会导致大脑神经细胞的病变，甚至有自杀倾向。

图中描绘了外缰核(图中绿色示意部分)和两种情绪状态下的老鼠

为进一步明确 βCaMKII 研究人员建立了高效的病毒载体，并在老鼠的外缰绳上进行了定点注射，“定向”提高了“抑郁分子”的表达水平。结果表明，缰绳是在外缰绳上表达的 βCaMKII 能诱导正常老鼠表现出典型的抑郁症状——大鼠本来喜欢喝糖水，但此时却对糖水失去了兴趣；溺水时，老鼠更容易陷入绝望，放弃游泳自救。

由于过度表达，这种诱导作用具有亚型特异性 CaMKII 另一个亚型分子acaMKIII家族 不会引起抑郁症状。外缰核的电生理记录显示了表达式βCaMKII后，外缰核神经元的突触传递和动作电位输出活动也明显增强。先天性抑郁大鼠大脑通过RNA干扰技术特别降低βCaMKII表达水平，各种先天性抑郁症状明显改善。此外，减少自然抑郁动物模型βCaMKII 激酶活性及阻断βCaMKII 谷氨酸受体的下游分子 GluR1 也能达到同样的抗抑郁效果。

这项研究发现了一种新的抑郁分子机制，即在外缰核神经元中βCaMKII的增加会导致缰绳过度兴奋，从而增强对下游相关脑区的抑制，如腹部被盖区VTA和中缝背核DR，最终导致缺乏快感和绝望行为的核心抑郁症状。

研究展望

结合分子、行为、电生理等多层次手段，首次确定了研究工作 βCaMKII 它是导致缰绳过度兴奋和抑郁的关键分子，揭示了抑郁症的新发病机制，为抑郁症的核心症状提供了新的视角和分子靶点，可以进一步发展治疗方法。神经研究所第一作者、博士生李坤说，人和老鼠βCaMKII同源性达到93％，这种分子很可能也是人类抑郁症的关键之一。

研究负责人胡海兰教授在接受记者采访时也表示，他们将进一步研究抑郁过程中蛋白质的机制，以及抗抑郁药物如何影响其含量水平：“过去，人们认为‘快乐激素’决定了人们是否会患抑郁症，许多药物已经开发出来，但由于这些‘激素’作用广泛，抗抑郁药具有巨大的副作用。然而，“失望分子”只在缰绳外发挥作用。如果能开发出有针对性的药物，会使抗抑郁药更加安全有效。目前，全球约有1亿人患有抑郁症，这一发现具有广阔的潜在应用前景。