元素百科为您介绍上海交通大学的研究人员，发现急性髓系白血病的治疗靶点。记者最近从上海交通大学获悉，瑞金医院附属医学院和上海血液学研究所的研究人员证实，DNA甲基转移酶3A(DNMT3)在小鼠造血系统中有条件地被敲入a）R878H突变基因可诱发急性髓系白血病（AML），MTOR通路异常活化可能是潜在的治疗目标。相关论文最近发表在美国国家科学院杂志上。中国科学院院士陈朱、中国工程院院士陈赛娟、上海血液学研究所研究员王月英是共同通讯作者。
影响白血病的基因研究
早在2011年，研究小组就发现DNMT3A在急性单核细胞白血病患者中发生了高频突变，并与预后不良有关，为AML的诊断和预后评估提供了新的分子标志。研究人员还透露，这种突变会影响白血病相关基因的DNA甲基化水平，从而增加这些基因的表达水平，最终导致慢性单核细胞白血病的发生。
近年来，研究人员利用胚胎显微注射技术建立了Dnmt3aa R878H条件进入小鼠模型，进一步发现Dnmt3a突变的遗传变化可导致小鼠造血干/祖细胞异常增殖，诱发AML，而白血病的起源细胞主要是LSK造血干/祖细胞群。
发现治疗白血病的靶点
研究人员通过对白血病细胞转录组和DNA甲基化谱的研究，以及对白血病干/祖细胞单细胞RNA的测序分析，揭示了DNMT3a R878H突变可导致基因表达和表观遗传调节模式的显著变化，导致造血细胞分化阻滞和过度增殖。同时，研究发现，DNMT3a突变可以通过DNA低甲基化修饰增加MTOR活化，从而提高细胞周期关键蛋白CDK1的表达，促进造血细胞增殖。表达CDK1可磷酸化组蛋白甲基化修饰酶EZH2，导致组蛋白H3K27三甲基化谱异常。
研究人员使用特异性抑制剂“雷帕霉素”，发现它可以显著抑制白血病细胞的增殖，显著减少小鼠的白血病症状，延长生存期，并表明异常激活的MTOR可以作为潜在药物的靶点。
