元素百科为您介绍科学家揭示线性泛素链合成机制的新成果。蛋白质泛素化修饰是一种具有多种效果的蛋白质翻译后修饰，与许多生理过程和疾病密切相关。线性泛素化是一种广泛参与炎症、抗入侵病原体选择性自噬和先天免疫相关信号通道的新型泛素化修饰。线性泛素链组装复合物（LUBAC）E3泛素连接酶是由催化亚基HOIP和两个调节亚基SHARPIN发现的唯一介导线性泛素链合成的、HOIL-1L所组成。特别重要的是，LUBAC中任何一个亚基的功能缺失都会引起小鼠模型或人类的炎症、免疫缺陷甚至胚胎死亡。现有研究表明，单个HOIP处于低活性状态，UBA结构区与催化核心区之间存在自抑制。HOIL-1L或SHARPIN的结合可以激活HOIP，从而有效催化线性泛素链的合成，但目前HOIP自抑结构基础和SHARPIN和HOIL-1L激活HOIP的分子机制尚不清楚。
近日，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室潘李峰项目组成功分析了HOIP SHARPIN结构结合UBA结构 UBL结构域复合物的晶体结构发现，SHARPIN和HOIL-1L可以同时结合在HOIPUBA结构域的两个完全不同的位置，可以单独激活HOIP的酶活性。该系统的生物化学和酶学实验研究详细揭示了HOIP的激活机制：SHARPIN或HOIL-1L的组合改变了UBA结构域和催化核心区的相对取向，从而消除自抑制，促进底物进入催化核心，加速线性泛素链的合成。
这项工作还清楚地解决了以往研究中存在激烈争议的一个基本问题：HOIP的哪个结构域直接与SHARPIN相结合？上海有机研究所的研究人员用蛋白质复合结构和生物化学实验证实，它是HOIP的UBA结构域，而不是NZF2结构域与SHARPIN的结合。SHARPIN和HOIL-HOIP还很好地解释了LUBAC复合物在细胞中的三种不同组合，以及相应的酶活性。这项研究工作是Structural Insights into SHARPIN-Mediated Activation of HOIP for the Linear Ubiquitin Chain Assembly 以Celllll为题在线发表 Reports（2017, 21, 1–10）。
该研究获得了中国科学院战略先导技术专项(B类)、国家生命有机化学重点实验室、国家自然科学基金委、科技部、中央组织部青年千人计划及上海市科委相关资助。
