2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐的制备方法

2021年06月02日 阅读量:2
背景及概述[1]

2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐是一种一种氮杂螺环类化合物,常用作药物合成中间体。有文献报道其能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂。

制备[1]

(1)1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(化合物1-1)的制备。

取一250mL单口瓶,加入氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(10g,86.9mmol),DCM(100mL)溶解,加入三乙胺(14.5mL,104.2mmol,1.2当量),置于0℃,缓慢加入BzCl(11.1mL,95.6mmol,1.1当量),室温搅拌过夜,TLC跟踪监测。反应完毕后,冷却至室温,加入饱和NaHCO3溶液和DCM萃取,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋干,过柱,得18.5g黄色液,产率为96.8%。ESI-MS m/z:220.1(M+H)+。

(2)1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3,3-二羧酸二甲酯(化合物1-2)的制备。

将化合物1-1(10g,45.6mmol)置于250mL两口瓶,氩气交换,加入THF,置于-78℃,缓慢加入LDA(34.2mL,68.4mmol,1.5当量),搅拌2h,缓慢加入氯甲酸甲酯(7.0mL,91.2mmol,2当量),缓慢升温至-70℃,搅拌1h。反应完毕,加入饱和氯化铵溶液和EA萃取,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋干,过柱。得9g黄色液体,产率为71%。ESI-MS m/z:278.1(M+H)+.

(3)(1-苄基氮杂环丁烷-3,3-二基)二甲醇(化合物1-3)的制备。

取一250mL两口瓶,加入氢化锂铝(4.9g,130mmol,4当量),氩气保护,加入无水THF,置于0℃下,搅拌15min,缓慢滴加化合物1-2(9g,32.5mmol)的THF溶液,升至室温,搅拌15min。置于85℃,回流搅拌过夜。将反应液缓慢滴加至饱和氯化铵溶液中,经硅藻土过滤,滤液分层,水层用EA(100mL)萃取3次,饱和食盐水洗。用iPrOH/DCM(20%)溶液萃取一次,饱和食盐水洗,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得4.5g粗产物,粗产率为67.2%。直接用于下一步。

(4)(1-苄基氮杂环丁烷-3,3-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(化合物1-4)的制备。

取一100mL单口瓶,加入化合物1-3(4g,19.3mmol),DCM溶解,加入TEA(10.7mL,77mmol,4当量)和DMAP(催化量),缓慢加入TsCl(12g,77mmol,4当量),室温搅拌过夜。加入水和DCM萃取,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋干,过柱(PE:EA=5:1)。得黄色液体6.5g,产率为65.3%。

(5)2-苄基-6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(化合物1-5)的制备。

取化合物1-4(6.5g,19mmol)置于250mL单口瓶,加入对甲苯磺酰胺(3.9g,22.8mmol,1.2当量)和碳酸钾(6.6g,47.5mmol,2.5当量),置于100℃中加热,搅拌过夜。TLC显示原料反应完毕,用油泵旋去DMF,加入EA和水,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋干,过柱(PE∶EA=4∶1)。得黄色液体4.0g。

(6)6-甲苯磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物1-6)的制备。

取一500mL单口瓶,加入化合物1-5(9.5g,27.8mmol)溶于甲醇(150mL),加入甲酸(3mL)加入含量为10%的钯碳(3g,2.78mmol,10mol%),氢气交换,置于45℃,搅拌2d。冷却至室温,硅藻土过滤,甲醇冲洗,加入Boc酸酐(6.5mL,27.7mmol,1当量),室温搅拌1.5h,旋蒸除去溶剂,过柱(PE∶EA=2∶1),得7g无色晶体,72%。

该化合物1-6的表征数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d,δppm):7.70(d,J=8.2,2H),7.36(d,J=8.2,2H),3.84(s,4H),3.83(s,4H),2.45(s,3H),1.38(s,9H)。

(7) 2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 草酸盐(化合物1-7)的制备。

取一500mL单口瓶,加入化合物1-6(7g,20mmol),甲醇(200mL)溶解,加入镁屑(3.84g,0.16mol,8当量),室温搅拌。反应液随着镁屑的溶解,逐渐变成白色黏稠状,TLC显示原料反应完毕。旋蒸除去溶剂,加入乙醚(150mL),室温搅拌1h,硅藻土过滤,滤液用无水硫酸钠干燥,滴加无水草酸(0.89g,9.9mmol,0.5当量)的乙醇溶液(3mL),立即出现白色沉淀,减压过滤,得3.2g无色固体,82%。

该化合物1-7的表征数据为:1H NMR(400MHz,CD3OD+D2O,δppm):4.90(s,2H),4.20(s,4H),4.09(s,4H),1.42(s,9H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710098384.9 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用

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