2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐的制备方法

背景及概述[1]

2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐是一种一种氮杂螺环类化合物，常用作药物合成中间体。有文献报道其能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂。

制备[1]

(1)1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(化合物1-1)的制备。

取一250mL单口瓶，加入氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(10g，86.9mmol)，DCM(100mL)溶解，加入三乙胺(14.5mL，104.2mmol，1.2当量)，置于0℃，缓慢加入BzCl(11.1mL，95.6mmol，1.1当量)，室温搅拌过夜，TLC跟踪监测。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和NaHCO3溶液和DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得18.5g黄色液，产率为96.8％。ESI-MS m/z：220.1(M+H)+。

(2)1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸二甲酯(化合物1-2)的制备。

将化合物1-1(10g，45.6mmol)置于250mL两口瓶，氩气交换，加入THF，置于-78℃，缓慢加入LDA(34.2mL，68.4mmol，1.5当量)，搅拌2h，缓慢加入氯甲酸甲酯(7.0mL，91.2mmol，2当量)，缓慢升温至-70℃，搅拌1h。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液和EA萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。得9g黄色液体，产率为71％。ESI-MS m/z：278.1(M+H)+.

(3)(1-苄基氮杂环丁烷-3，3-二基)二甲醇(化合物1-3)的制备。

取一250mL两口瓶，加入氢化锂铝(4.9g，130mmol，4当量)，氩气保护，加入无水THF，置于0℃下，搅拌15min，缓慢滴加化合物1-2(9g，32.5mmol)的THF溶液，升至室温，搅拌15min。置于85℃，回流搅拌过夜。将反应液缓慢滴加至饱和氯化铵溶液中，经硅藻土过滤，滤液分层，水层用EA(100mL)萃取3次，饱和食盐水洗。用iPrOH/DCM(20％)溶液萃取一次，饱和食盐水洗，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得4.5g粗产物，粗产率为67.2％。直接用于下一步。

(4)(1-苄基氮杂环丁烷-3，3-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(化合物1-4)的制备。

取一100mL单口瓶，加入化合物1-3(4g，19.3mmol)，DCM溶解，加入TEA(10.7mL，77mmol，4当量)和DMAP(催化量)，缓慢加入TsCl(12g，77mmol，4当量)，室温搅拌过夜。加入水和DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝5：1)。得黄色液体6.5g，产率为65.3％。

(5)2-苄基-6-甲苯磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷(化合物1-5)的制备。

取化合物1-4(6.5g，19mmol)置于250mL单口瓶，加入对甲苯磺酰胺(3.9g，22.8mmol，1.2当量)和碳酸钾(6.6g，47.5mmol，2.5当量)，置于100℃中加热，搅拌过夜。TLC显示原料反应完毕，用油泵旋去DMF，加入EA和水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE∶EA＝4∶1)。得黄色液体4.0g。

(6)6-甲苯磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物1-6)的制备。

取一500mL单口瓶，加入化合物1-5(9.5g，27.8mmol)溶于甲醇(150mL)，加入甲酸(3mL)加入含量为10％的钯碳(3g，2.78mmol，10mol％)，氢气交换，置于45℃，搅拌2d。冷却至室温，硅藻土过滤，甲醇冲洗，加入Boc酸酐(6.5mL，27.7mmol，1当量)，室温搅拌1.5h，旋蒸除去溶剂，过柱(PE∶EA＝2∶1)，得7g无色晶体，72％。

该化合物1-6的表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d，δppm)：7.70(d，J＝8.2，2H)，7.36(d，J＝8.2，2H)，3.84(s，4H)，3.83(s，4H)，2.45(s，3H)，1.38(s，9H)。

(7) 2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 草酸盐(化合物1-7)的制备。

取一500mL单口瓶，加入化合物1-6(7g，20mmol)，甲醇(200mL)溶解，加入镁屑(3.84g，0.16mol，8当量)，室温搅拌。反应液随着镁屑的溶解，逐渐变成白色黏稠状，TLC显示原料反应完毕。旋蒸除去溶剂，加入乙醚(150mL)，室温搅拌1h，硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，滴加无水草酸(0.89g，9.9mmol，0.5当量)的乙醇溶液(3mL)，立即出现白色沉淀，减压过滤，得3.2g无色固体，82％。

该化合物1-7的表征数据为：1H NMR(400MHz，CD3OD+D2O，δppm)：4.90(s，2H)，4.20(s，4H)，4.09(s，4H)，1.42(s，9H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710098384.9 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用