3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法

2021年05月27日 阅读量:4

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法背景及概述

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮是一种医药中间体,可由2-羟基吡啶为原料先溴代得到3,5-二溴-2-羟基嘧啶,然后甲基化得到3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮,甲基化试剂可选自碘甲烷或对甲苯磺酸甲酯。

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法制备

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法报道一、

在搅拌下将化合物2-羟基吡啶(425.0kg,1当量)和CH3CN(4713kg)加入至反应器中,并且将温度调节至5至20℃。在搅拌下历经30小时将N-溴代琥珀酰亚胺(1631.0kg,2.05当量)加入至反应器中,同时保持温度低于20℃。将温度调节至5至15℃,并且在该温度搅拌4小时。对反应产物混合物取样,并且经HPLC检测不到化合物2-羟基吡啶。将混合物历经3小时冷却至-5至5℃,并且在该温度搅拌6小时。将Na2S2O3�5H2O(77kg在425kg水中的溶液)在90分钟内加入该混合物中,同时保持温度在-5至5℃。将混合物过滤,并且通过过滤分离化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮为湿的滤饼。将湿的滤饼用CH3CN(850kg)冲洗。将固体化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮和水(6800kg)加入反应器,并且将混合物在45-55℃搅拌2小时。将混合物过滤以分离化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮。将固体化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮和水(6800kg)加入反应器中,并且将混合物在45-55℃搅拌2小时。将混合物过滤,并且得到912kg化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮,产率为81%。经HPLC检测的纯度为99.2面二甲氧基四氢呋喃积%,并且经HPLC检测99.9%重量含量测定。

将化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮(752kg,99.9%含量测定,经HPLC检测,1当量)和二甲基甲酰胺装入反应器中。在搅拌中在20-30℃将K2CO3(728kg,1.77当量)和水(5654kg)加入反应器中,并且将混合物冷却至5-10℃。将PTSM(843kg,1.52当量)逐滴加入,同时保持温度在10-15℃。将混合物在15-25℃搅拌20小时。将反应产物混合物取样,并且经HPLC检测出1%的化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮。将反应混合物冷却至0-5℃,并且在该温度搅拌3小时。将混合物过滤,并且分离化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮,为湿的滤饼,然后将其用水(2923L)洗涤。将无水乙醇(4496L)加入反应器中,并且与化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的湿的滤饼搅拌混合。将混合物在20-25℃搅拌3小时,然后冷却至0-5℃,并且搅拌3小时。将混合物过滤,以分离化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮,将其在低于40℃的温度减压干燥20小时,得到679.3kg产量的化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮向化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的转化为99%,纯度为93面积%,包含2.8%副产物。

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法报道二、

加入3,5-二溴-1H-吡啶-2-氰基苯硼酸酮(5g,19.8mmol)在DMF(170ml)中的溶液,加入K2CO3 (6.01g,43.5mmol),并将该混悬液搅拌15分钟。向该混合物中加入Mel(1.36mL,21.8mmol) 并将反应混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入水(200ml),然后用EtOAc(3� 200ml)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。所得固体用Et2O研磨,得 到2g标题化合物。减压蒸发滤液,用Et2O研磨后得到第二批产物(2.0g)。浓缩滤液,通过硅 胶快速色谱纯化所述材料,使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液,得到标题化合物(总量 4.5g,85%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.42(d,J=2.5Hz,1H),3.59 (s,3H)。MS(ESI)[M+H]+266.01,267.99,269.99。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2018109050, 21 Jun 2018

[2] From PCT Int. Appl., 2017024412, 16 Feb 2017

TAG:3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮,2-羟基吡啶,制备
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